工作到生命终点的美国人
我在朋友圈为此报告写道：如果你想感受世界水准的临床科学家的风采，大家别错过Atkinson（阿肯森）的演讲。这是属于内科大查房的性质，所以在医院里独有的坡度很深的阶梯教室里举行。临床医生早晨六点上班是常事，我们这些听报告的人当然也需要起个早床。阿肯森临床做到每年被评为全美的最佳医师，他参与发现新的疾病；基础做到HHMI（休斯医学研究院成员）和院士，他领导的研究组克隆新基因和分析蛋白质的结构域。这在医生科学家聚集的圣路易斯华盛顿大学都不多见，中国大陆因为土壤和文化上的差异，基本上还沒有产生这样水准的综合性医学人才。
阿肯森在40岁左右独立发现CD46，他的研究组从蛋白到基因找到这一重要的免疫调节蛋白。后续世界范围内的跟进研究证明：像病菌的吸铁磁一样，CD46为麻疹病毒或淋病杆菌等多种微生物的受体，该蛋白质还涉及生殖功能和调控T细胞。生命机体的基因有限，编码出的蛋白质必须执行多样的功能。阿肯森的研究组还与哈佛和Case Western竞争或合作克隆了CR1和DAF两个补体受体或调节蛋白的基因，蛋白质为别人发现的。这样他们在基因组里发现了编码系列免疫调控蛋白的基因区域，他们将该区域命名为RCA。
阿肯森在临床上与华大的眼科教授合作发现了一种被称为CRV的小血管炎症，为一种涉及全身多个器官的常染色体显性遗传病。病因不明，病人在40岁左右发病，出现脑和眼底等器官的血管炎症，几乎全部死亡，有的还有精神毛病而犯罪坐牢。阿肯森曾经把他们的脑组织保存，有些放在自己办公室的桌下，直到一对英格兰/苏格兰夫妇日夜工作在实验室里，才找到CRV的病因为DNA外切酶Trex-1的突变。林璎设计的水坛就是阿肯森的CRV病人家属捐赠的，为华大医学院的永久性标志。Clayco建筑公司老板的捐款目的是为了纪念他去世的太太，他们家族还成百万美金地捐款给华大进行探讨疾病机理的研究。
这个演讲是为了纪念Charlie Parker（派克)。阿肯森从NIH来华大的派克教授实验室做的第二轮博士后，从他那里独立出来的。派克这人特老实，美国君子，我刚来时犹太老板说，对面这老头与诺贝尔奖擦身而过，诺贝尔委员会当年把前列腺素的奖给了瑞典人。派克的家很好玩，他和太太的五孩子里的四个为MD, 美国清教徒很少这样逼孩子学医的。派克的女儿Kathy是医学院教授，还有一位叫Keith的儿子在担任西南医学中心教授时英年早逝。我们经常开玩笑说，派克教授当时赚足了华大的福利，因为当年教授子女不仅读华大的本科免费，甚至读华大医学院都免学费。派克的太太也是MD，但是长期在家当家庭妇女，有次我们共同在6楼等电梯，他太太不客气对派克说：“查理，把裤档的拉链拉上”。
我来美国后就没有见过派克风光过，他几十人的颠峰实验室因为失掉资助变成了他和印度人两人，后来印度人也走了，他只有自己洗瓶子，特认真的那种人。学校逼他关门，他当时60多岁，而他当时的顶头上司大内科主任是自己的学生阿肯森，所以本质上是前学生根据学校规定让他关门。他曾经自语说：我还要跟John (阿肯森)谈，最后派克要求用自己的钱买试剂和雇人，学校拒绝，他只好完全关门。但是他不愿呆在家里，仍然来上班做实验，先在HHMI的David Chaplin实验室弄到一个桌子和实验台，David向实验室人员说：“对他客气点，他是我的老师”，Chaplin去UAB当系主任后，派克转到另一位助理教授的实验室。他有时也跑去自己当教授的女儿Kathy Ponder (取丈夫姓) 的实验室, 老头来后，Kathy就问实验室的人：“他又来偷了什么？”。你们说说，这人穷困潦倒了，恐怕连狗都嫌。
派克直到83岁的去世前不久，还在医学院的走廓上走，让我好怀念与他的聊天。他那潦倒的样子，头总是低垂着在想问题，时而忘记将衬衣放皮带的裤中。这次报告阿肯森还在调侃，他从来没有见到查理这样打过领结。有次华大请来哈佛的Frank Austen做报告，我曾与派克聊及Austen，派克说：“他比我会讲多了”。确实如此啊，成就或许不相上下，Austen在80多岁还有经费经营实验室，派克在60多岁就开始流浪了。以前看一个“美国中年人”的热帖，讲述很多美国中年人都十分努力，让我想到派克和Oliver Lowry，今天才有机会讲派克的故事。他们都是我见到的工作到生命终点的美国人，我们已经完全不能用钱来解释这些情形，他们在暮年还自己取冰做实验，我把这看作为好奇心未灭的表现。因为华大拥有丰厚的退休计划，他们去世后的财产都会超过百万美元。
美国学术界以前也有65岁的退休年龄，现在学术界则是由你的同行通过经费评选决定你是否退休，原因很简单，因为还有大量的杰出科学家在他们70-80岁时还相当多产。在华大，前病理系主任拉斯卡奖得主Emil Unanue过80岁了，仍然在经营实验室。血液科前主任Stuart Kornfeld也是这年龄，还会递表申请NIH五年的R01研究资助。这种体制的残酷性是你如果不行则拿不到资助，也是你的同行让你走人，很多人做不到正教授，做到后如果不产出也是关门走人，但是如果你足够优秀，又愿意继续前行，同行认可你则没有退休的年龄限制。欧洲在T和B细胞领域的世界级科学家Harald von Boehmer和Klaus Rajewsky，他们面对瑞士或德国的强制性退休年龄都跑到了美国，曾经在哈佛经营过实验室。
讲点阿肯森实验室的好玩的故事，以前阿肯森和研究生Rebecca共同写了篇论文，美国基本上所有论文必须研究生先写，然后导师改。在这过程进行时，Rebecca觉得形势不对，她就把每稿都放在桌子边的地上。阿肯森不断改，Rebecca把所有版本收集，待文章接受的那天，那些手稿的纸张可以从地上几乎达到桌面这么高。他们发过一篇J. Clin. Invest的封面文章，探讨CD46分子在精子中的生理与病理功能，就是这次演讲的幻灯之一。文章被接受后JCI提供封面的机会，几个精子就担任了此重任。阿肯森在会上半开玩笑说：上面几个是年轻人的，我的精子是横着的这个，他的那个确实有点无精打采。
现在谁也不知道上帝为什么把一个补体蛋白安排在精子的内膜中，有次阿肯森在会上摸脑袋说实在对此不懂，并且老鼠和人的CD46在精子中的结构还不同，直到一位资深女科学家说：“约翰，你没看过大鼠性交？那么脏，当然需要补体的保护分子了！“，阿肯森说：“我在农村长大，还真没看见过那场景！”。
阿肯森早年与Donald Schreffler合作过，当时他们那帮年轻人最怕的就是Schreffler的那根铅笔。有位博士后在文稿经过英文专业的老婆或其他人修改后，以为会在Schreffler处过关，但是Schreffler的铅笔仍然令博后几乎昏倒。大家发问：“Schreffler是Caltech的，这家伙在哪里学的英文？”。阿肯森不会打字，六尺多身高的男子汉，字写得也仔细而没有看相，所有500多篇文章都是靠他的笔修改成的，没有秘书的话，他是活不了的。Schreffler为华大著名遗传系的创系主任，以发现MHC III的Locus而载入医学史册，我同意他人的这评语：“His place in the“Immunology Hall of Fame” is secure.”。Schreffler为非犹太的德裔后代，长在伊利诺的农庄，又是农民的儿子，本科香槟，博士Caltech。写这些的目的是希望“70%论文做假”的天朝科学家，学那么一点点美国或西方的科学文化。
借此阿肯森今天演讲的幻灯讲个概念，关于达尔文进化理论的选择压力的知识，因为我面对太多神创论的朋友和对进化论的理解有偏差的科学家。2005年的重大遗传进展揭示：一种很常见的眼底退化性疾病（AMD，Age-Related Macular Degeneration) 的部分原因是，因为调节补体活化的蛋白Factor H的基因突变造成的，三篇Science和一篇PNAS，同时发表，轰动学术界。如果机体不能抑制免疫系统的活性，代谢等生命过程产生的垃圾物就沉淀在眼底的Macular（黄斑), 而黄斑正是光线聚焦通过视神经传递信息的区域。那里的病变会让你辛苦工作一辈子，80岁后看不清孙子的面孔。原因查出是Factor H的402位置的氨基酸从Y（Tyrosine, 酪氨酸）变成了H（Histidine, 组氨酸），也就是Y402H。但是令人难以置信的是在人群中大概30%拥有Y402H突变，为什么这么普遍？
微生物实验告诉大家，原来我们拥有此突变是因为进化压力使我们保留下来的：细菌为了逃避免疫的攻击，常常借用机体的成分来对抗免疫系统，因为细菌的基因组不够用。细菌与人体的Factor H结合后就能抵抗人体免疫系统的攻击，细菌变得为所欲为，人则面临死亡的命运。但是研究发现链球菌或鼠疫杆菌与拥有Y402H突变的Factor H的结合能力下降，这样拥有Y402H变成对抗细菌感染的保卫性突变，使自己的免疫系统不被细菌滥用而更容易清除细菌。这样在瘟疫杀死大量人群时，拥有Y402H的人群就存活了下来。活得长后，眼睛又看不清了，真是有得必有失。
我是十分惊奇很多人都把达尔文学说弄成什么人是否源于虫子的无效争执，其实达尔文学说最核心的理论就是发现了自然界的这个选择压力，也就是自然选择理论，所谓物竞天择，适者生存。这是他的一切理论的基础，其他都是推论，容易造成循环辩论，没有必要争论。大家应该知道：抗菌素耐药性，病毒逃避机制，三维结构里病毒为生存的变异以及CRISPR, 这些都可以用达尔文的选择原理来解释。英格兰那么小的地方，出现了与牛顿同辉的达尔文，我常以此原谅英伦人的冰冷与高傲。
我最近在Mid Campus新楼的11楼拍Peregrine Falcon时，从这个角度摄到水坛。有人把它形容成细胞核与细胞质，我倒看有些像儒家的中国太极八卦。
Charles W. Parker纪念讲座。
Donald Schreffler。杰出的免疫遗传学家，圣路易斯华大遗传系创系主任。
CD46与精子膜结构。
达尔文选择原理与细菌逃避免疫攻击的机制。
关于阿肯森赢得国际补体协会最高奖项，这是来自该协会的新闻报道：
The Hans Müller-Eberhard Lecture
Tues Sept 18 - ICW2018
As the 2018 recipient of the HME Award, Dr. John Atkinson will present the Hans Müller-Eberhard Lecture at the International Complement Workshop being held September 16-20, 2018, in Santa Fe, New Mexico.
Dr. Atkinson was selected for this award for his pivotal research discoveries, his lifelong service to the complement field, and his mentoring of numerous students and fellows that have continued to make outstanding contributions to complement research. Dr. Atkinson is one of the Founding Members of the International Complement Society and the first President (2002).
Several decades ago Dr. Atkinson's laboratory identified several members of a multi-gene family of receptor and regulatory proteins that inhibit complement activation and serve as receptors for complement-opsonized antigens. Structure-function relationships, cell signaling, microbial interactions and disease associations of these complement inhibitors and receptors have been a central focus of his laboratory's efforts.
In the past 10 years, key highlights of Dr. Atkinson's laboratory have been the identification of heterozygous mutations in complement inhibitors that predispose to human diseases in which thrombi develop in the microvasculature (for example, atypical hemolytic uremic syndrome) and the discovery of an intracellular complement system that activates cells to influence metabolic pathways.
Among multiple other awards, Dr. Atkinson received the American Association of Immunologists Steinman Award for Research in Human Immunology in 2012 and is an elected member of the Institute of Medicine of the NAtional Academy ofSciences.
Dr. Müller-Eberhard (May 5, 1927 - March 3, 1998) was a distinguished molecular immunologist who did pioneering research in the United States and his native Germany. The areas of investigation upon which he left his mark include the immunoglobulins and the complement system. Awarded the gold Robert Koch Prize in 1987, he served as a mentor for numerous students, residents, and fellows at both the pre-doctoral and post-doctoral level. The award signifies the profound commitment that Dr. Müller-Eberhard has shown towards the support and development of research in the field of complement.
Dr. Irma Gigli, representing the Müller-Eberhard family, will be in attendanceand will present the award to Dr. Atkinson.